生物制品药学研究现场核查要求与存在问题分析

2008年6月，国家食药监管局发布实施了《药品注册现场核查管理规定》，要求省级药监部门对药品研制情况实地核查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。现结合《规定》中的核查要点，就笔者在生物制品药学研究现场核查中发现的一些常见问题作一简介。

研究条件

生物制品的研究条件要求较高，接种、发酵及纯化过程都要无菌操作，因任何环节都可能存在染菌风险。核查要点为：研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致；研制现场是否具有与研究及检验项目相适应的场所、设备和仪器；研制期间的仪器设备是否校验合格，是否有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。常见问题：发酵车间为普通实验室环境，不符合GMP生产条件；接种过程中存在染菌风险；无仪器设备的检验记录及使用记录，或仪器设备校验记录不全，记录中只有使用时间、使用人和仪器运转状况，未体现研究项目等。

原始记录

生产工艺研究。生物制品生产工艺研究包括生产用原材料的研究、原液生产工艺的研究及制剂处方筛选。核查要点为：工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致，生产用原材料来源是否明确，是否根据《药品注册管理办法》及相关的技术《指导原则》进行研究。常见问题：原材料来源不明确，如研制中使用抗原、血清为他人赠予的，无赠予证明；购入菌种的检定原始记录欠规范，如无操作人、复核人；缺少种子批传代稳定性研究资料；工作种子批建立的有关资料缺失；处方筛选研究不充分，如未进行强光、高湿等条件下影响因素试验。

质量研究。核查要点为：质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容；所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。常见问题：研究项目或方法学考察内容不完整，如缺少部分试验的方法学验证资料；菌体破碎工艺中使用溶菌酶，但在制品质控中没有相应的残量控制环节；无残留PEG、PEG修饰率质量控制；无杂菌检查研究与试验数据；纯度分析方法扫描范围小，不能满足杂质分析要求等。部分检定记录缺乏原始数据，如蛋白含量为人工录入的电脑处理结果，电泳纯度及分子量等缺乏原始照片。甚至真实性问题，如图谱照片有拼接痕迹，肽图原始记录中对照品与样品的保留时间、峰面积参数略有不同，但色谱图形一致等。

稳定性考察。核查要点为：稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致；尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致；申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。核查中发现的问题：稳定性原始记录的试验数据与申报资料不一致；加速或长期稳定性试验时间点测定不合乎常规。

申请临床用三批样品试制。核查要点为：样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源证明（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等），是否有检验报告书，购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求；样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容是否齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等；申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。常见问题：申报生产所需样品的原始批生产记录与申报工艺不对应，如批生产记录中发酵液添加了50μg/ml氨苄青霉素，与生产制造与检定规程不符；部分检定记录缺乏原始照片，如电泳纯度及分子量、等电点、残量DNA测定。

文章来源：《国际药学研究杂志》 网址: http://www.gjyxyjzz.cn/qikandaodu/2021/0626/1589.html